Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键重大突破年度回顾

活血病信息技术决定性十分困难年度回顾为我们呈现了在过去的 2018 年当中所得到的决定性十分困难，在这些文章当中，该信息技术的主要专家描述了他们所选的历年来 3-5 项决定性十分困难，概述了它们的临床影响，以及对当前和将会研究课题的影响。

该年度回顾网络发表于活血信息技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将带您领略活血病信息技术中间地带十分困难的精彩内容。

1-活血热的传染病和用药

2018 年，活血热猝死的用药得到了重大十分困难，出现了一种原先由护士相互竞争的引低肝脏尿素的管理工具，并有证据证明别嘌呤醇显然比非布司他具更佳的心甲状腺有效性。

决定性十分困难：

以护士为相互竞争的护理可以改善活血热高血压的治果，而且具成本效益 1

非布司他在活血热和心甲状腺癌症高血压当中应谨慎可用 2

IL-1β肽兰迪单抗可以传染病活血热猝死而不偏离肝脏尿素水平 3

活血热的管理同意

编号

推荐意见

1

诊疗职员即可提供诊疗就其讯息，做好高血压教育指导

诊疗职员可用活血病学会肝脏尿素同意进行达标用药，进而提供有效的活血热管理

补救高血压对癌症的意见，并向他们提供有关活血热的性质、原因、关连、后果和用药方案的讯息

2

审核活血热的更为严重程度和并发症

活血热的更为严重程度可以通过活血热故称的假定或MRI上的崩坍来审核

对高血压、麦芽糖尿病、慢性肾脏癌症、心甲状腺癌症、肥胖等共病应进行筛查和适当用药

3

设定肝脏尿素浓度的目标

一般高血压 6u2009mg/dl

活血热故称活血热、崩坍性活血热高血压 5 mg/dl

4

开始引尿素用药

根据假定的并发症选择引低尿素用药和起始用药的施打

可用别嘌呤醇作为一线用药

非布司他用药同时假定心甲状腺癌症的高血压即可要谨慎

确保高血压对显然在开始引低尿素用药在此期间剧烈发生的活血热猝死有措施，有传染病活血热猝死的联合行动

5

监测肝脏尿素和氢氧化钠尿素用药以达到目标

每月监测肝脏尿素，直到达到目标

剧烈的随访高血压显然最大限度坚持用药

确保引尿素用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质引解是 RA 潜在的靶向用药简而言之

长期以来蛋白质引解基本上是海洋生物科学的中间地带，但在过去的十年当中，我们随之坚信蛋白质海洋生物能量学在可调免疫反应蛋白质新功能方面的重要性。2018 年的机制研究课题仍未务实蛋白质引解是类活血脊柱炎的潜在用药靶点。

如何通过新陈引解来调控炎症的呢？上头我们来看类活血脊柱炎 (RA) 当中蛋白质引解可调细胞内和免疫反应蛋白质的炎症操作过程，如下上图所示。己麦芽糖趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 脊柱成肝脏样滑腹腔蛋白质的蹂躏性。通过水解酶复合物 GPR91 吸收的水解酶正向内皮蛋白质的甲状腺作用于，通过低氧正向表征 1α(HIF1α) 可调甲状腺内皮生长表征 (VEGF) 作用于。单核巨噬蛋白质当中灭活脂类嘌呤趋化因子 3β(GSK3β) 造成了催化反应和氧化磷酸化引低，活性氧作用于引低，线粒体稳态引低，线粒体就其腹腔的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性十分困难：

成肝脏样滑腹腔蛋白质超催化反应，解读大量己麦芽糖趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其蹂躏表标准型；切断 HK2 是一种原先用药战略 1

通过水解酶复合物 GPR91 摄取的水解酶正向内皮蛋白质的甲状腺作用于表标准型，通过低氧正向表征 1α依赖性甲状腺内皮生长表征分泌，造成了迁移、蹂躏和甲状腺萌发引低 2

在类活血性脊柱炎和冠状动脉癌症当中，脂类嘌呤趋化因子 3β简而言之依赖性举例来说内质网到线粒体转运钙，巨噬蛋白质的引解举办活动引低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病机制当中微海洋生物组的作用

不足之处红斑狼疮（SLE）是多人体器官致病反应癌症的体现，它是由寄生物防御简而言之的过度活化和对最基本的一个人区别于的免疫反应识别招致。在 2018 年，肠胃免疫反应和候选致病的失调扩大已是 SLE 发病机制当中最中间地带的决定性十分困难。

决定性十分困难：

在狼疮易感小鼠和不足之处红斑狼疮 (SLE) 高血压亚群当中，致病从胃转移到肝脏，显然驱动细胞因子就其基因的解读和自身抗体的消除 1

对核麦芽糖体 Ro60 的零碎大肠杆菌共栖相合物进行免疫反应启动，可使易感生殖消除荷尔蒙致病反应和癌症就其的致病反应 2

与干燥综合征高血压相似，SLE 高血压肠胃菌种多样性受限；相比之下，这两组高血压的口腔菌种组成有很大差异 3

上头是显然招致 SLE 发病的致病海洋生物机制示意上图：在保健人群当中，肠胃阻隔完好，由多种品种组成的肠胃菌种西北面连续性状态。发生明显的不足之处红斑狼疮 (SLE) 显然与肠胃菌种多样性受限和肠胃阻隔受损有关，从而造成了许多不同的菌种就其的免疫反应失调。大肠杆菌转移到引流黏腹腔和肝脏可造成了芳基烃复合物 (AhR) 系统的介导、I 标准型细胞因子 (IFN) 就其基因的解读引低以及自身抗体的消除。早期肠胃定植形成 B 蛋白质托，并且最大限度微海洋生物群品种的平衡和对关的致病反应发病机理的人类自身抗原的大肠杆菌直向相合物的敏感性。暴露于大肠杆菌直系相合物可以掀起自身抗体（例如核麦芽糖核蛋白质 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 肽来优化用药

Wnt 信号作用于简而言之是目前用于肩胛骨质疏松症的催化引解用药法的目标。2018 年的研究课题说明了了更多关于内源性控制 Wnt 就其信号作用于的讯息，包括天然 Wnt 消除机制和原先催化引解信号通路，可以用来克服当前用药带来的挑战。

决定性十分困难：

内源性 Wnt 肽在肩胛骨当中的挂钩，这显然是抗硬化蛋白质用药法的催化引解作用的的平台期原因，也显然是抗 Dickkopf 就其蛋白质 1 用药法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 信号通路显然是一种原先胆固醇复合物就其蛋白质 5 (LRP5) 独立的催化引解简而言之 3

基本上认为刚毛一氧化氮醇-1-磷酸酯是胺表征，现在显然是抗吸收用药的靶点 4

针对经典 Wnt 信号作用于的用药法带来的挑战有很多：针对胆固醇复合物就其蛋白质 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 细胞器 (Wnt/LRP5 细胞器) 的抗硬化剂用药的初始施打虽然是催化引解的，但会掀起天然 Wnt 肽的挂钩，并在近期相同施打的用药当中被放大。随着时间的变长，这种挂钩消除了用药的催化引解作用，造成了「用药的平台」。2018 年确定了包含 Wnt 细胞器和刚毛一氧化氮醇-1-磷酸酯信号简而言之在内的催化（或半催化）信号简而言之。这些简而言之到底受到天然 Wnt 肽挂钩的限制已为不清楚。攻破 Wnt 肽挂钩的其他工具是切断多种肽或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 肽时代的到来

Janus 趋化因子（JAK）肽（jakinibs）通过大量蛋白质表征靶向下游信号作用于，可有效用药致病反应性癌症和活血性癌症。现在仍未开发出原先 JAK 肽，可以选择性消除生殖 JAK 蛋白质简而言之，拥有更窄蛋白质表征谱，但这些肽与现有药物相比如何？

决定性十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性肽，在银屑病脊柱炎的用药当中显著，且没有意想不到的有效性问题 1

非甾体类组胺无效的强直性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明了选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇