基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的工业发展

肠促十二指肠效（Incretin）是一类在粪便粪便气态抑制下，由消化系统内排泄细胞内制备排泄的雌激效，可通过有助于β细胞内的血冬瓜排泄、抑制α细胞内不适当的十二指肠升冬瓜效排泄、减缓胃部排空及抑制皮质醇等多个种系统策划MS低血冬瓜稳态闭环。

在从前的十年里，基于肠促十二指肠效的病患止痛物，最主要十二指肠高低血冬瓜效样氨基酸 1（GLP-1）核酸GABA和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）止痛物，更佳了对 2 DF冠心病的连续性管理。在此之前的病患选项最主要长效 GLP-1 核酸GABA、GLP-1 化学制备和基础血冬瓜以比较简单人口比例组合成的融合药剂以及肺部激活的可经常性输注 GLP-1 核酸GABA的微DF渗透泵。

将会，口服或排泄 GLP-1 化学制备有意味著沦为现实。此外，口服促 GLP-1 排泄剂如通过 G 抗原酪氨酸核酸、核能法尼醇 X 核酸（FXR）以及 G 抗原酪氨酸胆汁酸诱导核酸（TGR5）在此之前仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它胃部肠雌激效如 YY 氨基酸、十二指肠高低血冬瓜效、胃部泌效、依赖性促血冬瓜（GIP）、肠促十二指肠酶氨基酸、十二指肠泌效，腹腔活性肠氨基酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶诱导氨基酸（PACAP）的相辅相成意味著减低 GLP-1 提升低血冬瓜和体形的effect。基于肠促十二指肠效病患在其它应用领域的相当多应用也受到日渐多的瞩目，如 1 DF冠心病、冬瓜代谢所致、肥大、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性心肌梗塞（NAFLD）和非酒精性脂肪败血症（NASH）、甚至神经细胞内神经性恶性肿瘤等特别。

因此，在将会几年基于肠促十二指肠效的病患意味著并不受到限制 2 DF冠心病。这前言是 Diabetologia 周报「将会 50 年」娱乐活动评论者第四部里的一篇，以庆典 Diabetologia 周报创设五十周年（1965–2015）。

基于肠促十二指肠效病患的「前世和今世」

基于肠促十二指肠效病患的演进是降冬瓜新止痛物基础科学研究非常出乎意料且带有代表性的举例来说。在药剂科学研究里挖掘显露，口服和用药后血冬瓜排泄的减低量多种不同，随后挖掘显露这一现象的原因是肠促十二指肠效 GIP 和 GLP-1 的造就作用。科学科学界制备和制取了这些氨基酸雌激效并通过用药至 2 DF冠心病医护人员，由此挖掘显露了 GLP-1 的降冬瓜活性。后来，DPP-4 止痛物被核实为提升催化造就作用 GLP-1 的直接种系统。

今天，有多种不同类DF的 DPP-4 止痛物可以可用，尽管其结构上和止痛代物理稍稍差异，但这些化合物的止痛效学功用和药理学大略相似。各种 GLP-1 化学制备已运用于多种不同的缩短方式（如互换、糖类侧链、共价酪氨酸小分子以及制取基于微球的缓效药剂）。

；也，GLP-1 化学制备可以划分短效（主要压制餐后低血冬瓜）和长效（24 小时合乎活性、主要压制空腹低血冬瓜及降低餐后低血冬瓜波动）两种药剂。多种不同 GLP-1 化学制备和 DPP-4 止痛物的功用使得基于肠促血冬瓜的病患愈来愈为个性化。

基于肠促十二指肠效病患的脆弱性：在此之前所需看到的

GLP-1 核酸GABA应用领域近来的演进主要集里在长效药剂（即每周或愈来愈长时间注射一次）和愈来愈加捷径的给止痛系统及注射随手电源。在此之前，各种一周一次 GLP-1 核酸GABA现在被引进或处于药理学试验阶段。鉴于其病患窗狭窄，判别为降冬瓜敏感度和胃部消化系统所致反应彼此间的平衡点，远比这两项的化合物，将会的长效 GLP-1 核酸GABA大幅度提升治果而所致反应降低也许不太意味著。

其它最主要肺部激活的微DF渗透泵，所需月初份 6 个月初或愈来愈长时间获释艾塞那氨基酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 化学制备和基础血冬瓜以比较简单人口比例融合的组合成剂。这种融合药剂与个别化合物远比军事优势在于连续性上能愈来愈好地压制高血压血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 核酸GABA单止痛病患舒服所致反应显露现叛将愈来愈低。

与开发长效化合物/药剂的演进趋势相对应，实质性深入探讨其病患潜力甚至短效 GLP-1 化学制备对于压制餐后低血冬瓜也将沦为热点。将会化合物的半衰期较短效药剂愈来愈短仅 1 ~2 h，这些化合物意味著作为长效 GLP-1 核酸GABA或化学制备对基础血冬瓜病患的补充。短效 GLP-1 化学制备的一个实用性是舒服和呕吐的显露现叛将愈来愈高。在此之前，一周一次的口服 DPP-4 止痛物也准备科学研究里。

基于肠促十二指肠效病患的脆弱性：在此之前还并未看到的

给止痛的新种系统

用药 GLP-1 所需实际上使低血冬瓜恢复正常，且 GLP-1 化学制备带有极强的提升血冬瓜effect，但皮射仍只能使许多医护人员低血冬瓜恢复正常。经过DPP-4 止痛物病患，HbA1c

其它给止痛新方法最主要：排泄药剂，但肺里 GLP-1 的局部增殖effect意味著限制这种新方法；鼻腔或鼻腔给止痛，从前现在稍稍深入探讨，但不太意味著在药理学实践里相当多应用；GLP-1 如此一来转入药剂循环系统（如腹腔或用药）的给止痛种系统在将会意味著所需实质性深入探讨。

增强催化造就作用 GLP-1 排泄是将会值得深入探讨的策略性。在此之前针对消化系统 L 细胞内 G 抗原酪氨酸核酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性某种以往所需压制低血冬瓜，但压制低血冬瓜直接的化合物可靠度差。其它选项最主要粪便预负荷，主要是抗原质成分。事实上，美容显露院催化造就作用 GLP-1 溶解度减低了分之一 5 – 10 倍，这强烈背书抑制催化造就作用 GLP-1 排泄的理论依据，但是在此之前还并未挖掘显露完美的抑制 L 肝细胞内 GLP-1 的新方法。

可以也许，在将会 50 年，基因病患意味著达致一个相当多的药理学相当多应用水平。通过基因病患系统设计，十二指肠高低血冬瓜效原通过基因病患系统设计（如透过腺病毒）转移到其它类DF的细胞内意味著会导致催化造就作用 GLP-1 排泄增多。

GIP 核酸GABA和阿司匹林

由于其所需增强餐后抑制血冬瓜排泄的生理反应造就作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降冬瓜止痛物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF冠心病医护人员里促血冬瓜排泄造就作用并不明显，甚至有新闻媒体 GIP 所需减低十二指肠高低血冬瓜效水平。在高低血冬瓜动物模DF里，化学修饰的 GIP 化学制备带有一定的提升血冬瓜effect，但并只能在 2 DF冠心病医护人员里开展测试者。

同时，在大鼠模DF里，GIP 阿司匹林所需更佳药剂内感性制止肥大演进，但同样地，这类酸盐也尚并未在冠心病或肥大医护人员里开展测试者。鉴于 GIP 在有助于血冬瓜排泄和脂肪沉积特别存在部分显然的effect，我们只能肯定 GIP 核酸GABA或阿司匹林能造就病患造就作用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类雌激效也有降冬瓜造就作用。在动物模DF里，诱导十二指肠高低血冬瓜效核酸所需更佳肥大和血冬瓜抵挡。虽然 GIP 和十二指肠高低血冬瓜效在 2 DF冠心病和肥大医护人员里的药理学病患里也许并只能表现显露足够的确实，但在后来的将来这些雌激效与 GLP-1 联用意味著沦为一种新的病患策略性。通过诱发融合氨基酸，各种核酸可以核酸诱导或阻断。如胃部泌酸闭环效不仅能诱导 GLP-1 也能诱导十二指肠高低血冬瓜效核酸。融合氨基酸的制备使止痛物对多种不同核酸的吸引力最优化。

三重GABA可造就作用做 GLP-1、GIP 和十二指肠高低血冬瓜效核酸。某种以往来说，为首氨基酸的造就作用应该很差，然而，由于幼体雌激效造就作用的复杂度以及每种氨基酸所致反应的叠加，优化融合氨基酸结构上使体形和低血冬瓜压制达致最佳敏感度仍带有一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是药理学前科学研究向药理学科学研究的并存，由于存在生境的差异，在药剂里所需优化与多种不同核酸吸引力彼此间的平衡点以达致最佳敏感度。

来自消化系统的其它止痛物病患种系统

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为不可缺少的带有肠促十二指肠效造就作用的雌激效，其它消化系统举例的气态也策划了冬瓜和高能量稳态闭环，从而沦为将会的病患种系统。如意指 L 细胞内的雌激效氨基酸 YY（PYY）带有极强的抑制皮质醇的effect，意味著为病患肥大和 2 DF冠心病共享另外的种系统。显然，由胃部ε肝细胞内的生长效，所需有助于饥饿。

因此，拮抗生长效的造就作用意味著沦为提升体形的直接策略性。其他胃部肠雌激效，如胃部泌效、十二指肠泌效、胆囊收缩效、腹腔活性肠氨基酸以及垂体腺苷酸环化酶诱导氨基酸在生理反应溶解度下可以抑制血冬瓜排泄。因此，某种以往这些雌激效可以用做 2 DF冠心病的病患。

近来有科学研究指显露，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减低和低血冬瓜更佳有关，意味著是通过细胞内消化系统内排泄 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 造就造就作用。因此，这些核酸也意味著沦为通过减低 GLP-1 的排泄达致病患目的的潜在种系统。再一，日渐多的确实指显露消化系统乳冬瓜的改变所需影响药剂内感性和代谢。因此，闭环消化系统细菌的一组也意味著沦为将会 2 DF冠心病的病患策略性。

从美容手术后病患知识里挖掘显露的止痛物病患策略性

有大量 2 DF冠心病医护人员通过矫正后使冠心病大大降低，因此，有止痛剂师提显露矫正后可以作为 2 DF冠心病医护人员甚至一些冲动肥大医护人员的稳固的病患策略性。但受限于介入病患白石手术后期的死亡叛将危险性、获释显露所致及其它并发症，我们坚信在将会 50 年美容手术后将再次演进沦为一种相当多相当多应用病患大新方法。然而，在此之前的美容手术后所需督导之前的科学研究，即复制术后体内的的雌激效推移原因的止痛物病患策略性。

到在此之前为止，科学研究重点在于肠促十二指肠效 GIP 和 GLP-1。深入探讨美容显露院冠心病大大降低的组态意味著有助确定其它潜在的开明病患策略性的因效。这些组态最主要胃部肠雌激效排泄的改变、胃部消化系统获释显露和胆汁酸排泄以及消化系统乳冬瓜的推移。此外，消化系统排泄的细胞内因子，如成纤维细胞内细胞内因子 19 和 21，意味著细胞内美容显露院低血冬瓜的更佳。可用止痛理学新方法找寻手术后导致其它因子的推移意味著会实质性鼓励更佳低血冬瓜和体形。

基于肠促十二指肠效病患的安全问题

关于造就作用做心动过速（仅 GLP-1 核酸GABA）的经常性可靠度，发生十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏心力衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在危险性已为引述。然而，在这特别数据再一仍说明了显露良好的危险性收益比。

基于肠促十二指肠效病患的将会哮喘

在此之前，基于肠促十二指肠效的病患主要受到限制 2 DF冠心病，但各种科学研究现在说明了显露这些止痛物在其它哮喘特别有愈来愈为大片的脆弱性。基于肠促十二指肠效病患将会的一个确切哮喘为冬瓜耐量受到影响（IGT）或空腹低血冬瓜受到影响（IFG）。已为引述对于肥大和冬瓜代谢受到影响的青年人，GLP-1 核酸GABA所需预防冠心病的发生，病患时间至少长时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验示意 DPP-4 止痛物对冬瓜代谢紊乱的幼体有潜在的其所。但 IFG 或 IGT 并只能公认为只不过的疾病，因而也只能常规的止痛物病患指征，这也是这类青年人止痛物病患的主要阻挠。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的判别稍稍客观性，这种较也就是说的分类新方法在将会所需思索。

哺乳期冠心病病史的青年人、多囊卵巢综合征青年人、其它 2 DF冠心病的高危青年人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠促十二指肠效病患里预见。

在此之前，肥大的发生和流行现在达致了流行病的以往。GLP-1 核酸GABA近来在部分发达国家被批准用做病患肥大，之前也有愈来愈多这特别的相当多应用。GLP-1 核酸GABA这两项的剂量和剂DF能否提升体形将确实其为肥大的终身病患新方法。这种病患的潜在其所（经常性体形提升、制止冠心病和冠心病并发症最主要肠胃部事件）需在大DF药理学实验里实质性验证。但疾病早期的青年人表现显露的其所意味著并不在早期该组织损伤现在演进到不可逆转时显露现。

近来的一些科学研究指显露，可以作为 1 DF冠心病医护人员血冬瓜病患的辅助病患更佳医护人员低血冬瓜压制。这种为首病患在将会 50 年否所需再次可用还将各不相同在其它特别否稍稍改进，如免疫病患或的单血冬瓜给止痛系统。

基于肠促十二指肠效病患的各种肠胃部第一集的科学研究在此之前准备开展。如果这些科学研究结果说明了有肠胃部特别的预见，即使低血冬瓜只能明显差异，基于肠促十二指肠效的止痛物意味著在冠心病病患里相当多应用相当多。然而，到在此之前为止未完成的肠胃部第一集试验并未说明了显露 DPP-4 止痛物有明显的心脏受保护造就作用，部分原因意味著是科学研究内部设计、医护人员选项和试验长时间时间的局限性。经常性病患或 GLP-1 化学制备否也表现如此直到现在还尚不明确。

再一，神经细胞内神经性恶性肿瘤将会意味著沦为基于肠促十二指肠效病患的一个哮喘。大量的科学研究属实，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他神经细胞内神经性疾病的动物模DF里该形态学和功能想得到更佳。近来，也有引述莫顿病医护人员的记忆和运动障碍也稍稍更佳，从而示意基于肠促十二指肠效治疗在这一应用领域的病患潜力。

如何实质性提升肠促十二指肠效应用领域理应的科学研究？

自 GLP-1 首次核实为血冬瓜促泌剂已从前 30 年。许多生理反应学的交往和病患新方法来自于一些基础科学研究。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学effect里许多机遇将在将会想得到题目。将会 50 年，我们努力看到愈来愈多基于 GLP-1 及无关氨基酸功用的病患新方法，随着哮喘的范白石扩大而早已仅限于降冬瓜病患，根据医护人员的所需选项最佳的病患新方法。从前现在显露现了许多迷人的结果，将会一些出人意料的挖掘显露意味著愈来愈加有助于该应用领域的实质性演进。

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主笔： 杨茜