基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠促蛋白酶以次（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由肾脏肾上腺细胞内衍生物新陈糖类的激以次，可通过增进β细胞内的蛋白酶岛以次新陈糖类、持续性α细胞内不适当的蛋白酶升糖以次新陈糖类、阻碍胃排空及持续性荷尔蒙等多个唯一可作准备机体低血糖二阶闭环。

在以在此之前的十年里，基于肠促蛋白酶以次的麻醉药解毒物，还包括蛋白酶高低血糖以次样小分子 1（GLP-1）抑制拮抗剂和二小分子基小分子酶（DPP-4）持续性剂，强化了对 2 改进型肝炎的整体行政。迄今的麻醉药选择还包括长效 GLP-1 抑制拮抗剂、GLP-1 萘和基础性蛋白酶岛以次以浮动比例重新组合的相结合抗生素以及腹腔复制的可长时间输注 GLP-1 抑制拮抗剂的微改进型渗透泵。

未来会，抗生素或粉尘 GLP-1 萘有确实已是现实。此外，抗生素促 GLP-1 新陈糖类剂如通过 G 蛋白萘抑制、核分裂法尼醇 X 抑制（FXR）以及 G 蛋白萘胆汁酸抑制抑制（TGR5）迄今仍在学术研究阶段。

GLP-1 与其它胃肠激以次如 YY 小分子、蛋白酶高低血糖以次、胃泌以次、持续性促蛋白酶岛以次（GIP）、肠促蛋白酶酶小分子、蛋白酶泌以次，静脉活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶抑制小分子（PACAP）的相结合确实减低 GLP-1 减低低血糖和BMI的现象。基于肠促蛋白酶以次麻醉药在其它教育领域的确实用也受到越来越多的重视，如 1 改进型肝炎、糖糖类持续性、老年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪酸性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪酸性肝炎（NASH）、甚至神经ACS病症等方面。

因此，在未来会几年基于肠促蛋白酶以次的麻醉药确实十分受到限制 2 改进型肝炎。这篇文章是 Diabetologia 杂志「未来会 50 年」活动评论系列当中的一篇，以纪念日 Diabetologia 杂志创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的「圣者和因缘」

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的转改进型是降糖新解毒物基础性学术研究非常成功且很强代表性的没人注意。在生物体学术研究当中发现，抗生素和静脉麻醉后蛋白酶岛以次新陈糖类的减低量不同，随后发现这一现象的原因是肠促蛋白酶以次 GIP 和 GLP-1 的主导作用。学术研究者衍生物和催化了这些小分子激以次并通过静脉麻醉至 2 改进型肝炎患儿，由此发现了 GLP-1 的降糖活性。不久，DPP-4 持续性剂被确确信提高诱导 GLP-1 的理论上唯一可。

今天，有不同类改进型的 DPP-4 持续性剂可以使用，尽管其内部结构和解毒代动力学有所不同，但这些有机化合物的解毒效学功用和临床研究一般说来相似。各种 GLP-1 萘已采用不同的延长来顺利进行（如互换、脂肪酸酸侧链、共价萘大分子以及催化基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要依靠餐后低血糖）和长效（24 时长具备活性、主要依靠空腹低血糖及增大餐后低血糖涨落）两种抗生素。不同 GLP-1 萘和 DPP-4 持续性剂的功用使得基于肠促蛋白酶岛以次的麻醉药更是为定制。

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的在此之充满信心：迄今尽可能碰到的

GLP-1 抑制拮抗剂教育领域在在的转改进型主要集当中在长效抗生素（即每周或更是一段时间麻醉一次）和极为便捷的给解毒系统及麻醉笔通讯设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 抑制拮抗剂早已被引进或所处临床研究实验阶段。鉴于其麻醉药天窗狭窄，定义为降糖效用和胃肾脏副主导作用两者之间的均衡，相比原先的有机化合物，未来会的长效 GLP-1 抑制拮抗剂得益于治果而副主导作用增大确实或许。

其它还包括腹腔复制的微改进型渗透泵，尽可能连续 6 个月或更是一段时间囚禁艾塞那小分子。另外，有些第三世界有 GLP-1 萘和基础性蛋白酶岛以次以浮动比例相结合的重新组合剂。这种相结合抗生素与个别有机化合物相比优势在于整体上能更是好地依靠糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 抑制拮抗剂单解毒麻醉药恶心副主导作用成现赴援更是低。

与开发长效有机化合物/抗生素的转改进型趋势相对确实，全面性揭示其麻醉药潜力甚至短效 GLP-1 萘对于依靠餐后低血糖也将已是热点。未来会有机化合物的同位素较短效抗生素更是短仅 1 ~2 h，这些有机化合物确实作为长效 GLP-1 抑制拮抗剂或萘对基础性蛋白酶岛以次麻醉药的足量。短效 GLP-1 萘的一个缺点是恶心和发烧的成现赴援更是高。迄今，一周一次的抗生素 DPP-4 持续性剂也正在学术研究当中。

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的在此之充满信心：迄今还未碰到的

给解毒的新唯一可

静脉麻醉 GLP-1 尽可能完全使低血糖恢复正常，且 GLP-1 萘很强不强的降低血糖现象，但皮射仍不能使许多患儿低血糖恢复正常。经过DPP-4 持续性剂麻醉药，HbA1c

其它给解毒方法有还包括：粉尘抗生素，但肝当中 GLP-1 的全局增殖现象确实限制这种方法有；鼻腔或直肠给解毒，以在此之前早较早所揭示，但或许在临床研究实践当中确实用；GLP-1 如此一来进入生物体脑脊液（如腹腔或静脉麻醉）的给解毒唯一可在未来会确实只能全面性揭示。

减慢诱导 GLP-1 新陈糖类是未来会没人揭示的作法。迄今针对肾脏 L 细胞内 G 蛋白萘抑制（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上尽可能依靠低血糖，但依靠低血糖理论上的有机化合物可靠度差。其它选择还包括营养预负载，主要是蛋白质成分。事实上，老年人症手术后后诱导 GLP-1 电导赴援减低了约 5 – 10 倍，这强烈支持者刺激诱导 GLP-1 新陈糖类的核心思想，但是迄今还未发现平庸的刺激 L 细胞内新陈糖类 GLP-1 的方法有。

可以想象，在未来会 50 年，基因麻醉药确实超过一个最常的临床研究确实用水平。通过基因麻醉药技术，蛋白酶高低血糖以次原通过基因麻醉药技术（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的细胞内确实会导致诱导 GLP-1 新陈糖类增高。

GIP 抑制拮抗剂和拮抗剂

由于其尽可能减慢餐后刺激蛋白酶岛以次新陈糖类的生理主导作用，GIP 已被确信作为一个潜在的降糖解毒物。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型肝炎患儿当中促蛋白酶岛以次新陈糖类主导作用十分突出，甚至有报导 GIP 尽可能减低蛋白酶高低血糖以次水平。在高低血糖动物模改进型当中，化学修饰的 GIP 萘很强一定的降低血糖现象，但并从未在 2 改进型肝炎患儿当中顺利进行测试。

同时，在啮齿动物模改进型当中，GIP 拮抗剂尽可能强化蛋白酶岛感性阻止老年人转改进型，但同样地，这类卤化物也早已在肝炎或老年人患儿当中顺利进行测试。鉴于 GIP 在增进蛋白酶岛以次新陈糖类和脂肪酸沉积方面普遍存在大多同样的现象，我们不能肯定 GIP 抑制拮抗剂或拮抗剂能发挥麻醉药主导作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类激以次也有降糖主导作用。在动物模改进型当中，抑制蛋白酶高低血糖以次抑制尽可能强化老年人和蛋白酶岛以次抵抗。虽然 GIP 和蛋白酶高低血糖以次在 2 改进型肝炎和老年人患儿当中的临床研究麻醉药当中确实并从未乏善可陈成足够的确实，但在不久的将来这些激以次与 GLP-1 常为确实已是一种新的麻醉药作法。通过造成相结合小分子，各种抑制可以复合物抑制或阻塞。如胃泌酸闭环以次不仅能抑制 GLP-1 也能抑制蛋白酶高低血糖以次抑制。相结合小分子的衍生物使解毒物对不同抑制的可塑性最优。

三重拮抗剂可主导作用以 GLP-1、GIP 和蛋白酶高低血糖以次抑制。理论上来说，建立联系小分子的主导作用确实该很差，然而，由于个体激以次主导作用的复杂程度以及每种小分子副主导作用的叠加，修改相结合小分子内部结构使BMI和低血糖依靠超过最佳效用仍很强一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究在此之前学术研究向临床研究学术研究的过渡，由于普遍存在物种的不同，在生物体当中只能修改与不同抑制可塑性两者之间的均衡以超过最佳效用。

来自肾脏的其它解毒物麻醉药靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确确信不可忽视的很强肠促蛋白酶以次主导作用的激以次，其它肾脏比如说的物质也作准备了糖和能量密度二阶闭环，从而已是未来会的麻醉药靶点。如比如说于 L 细胞内的激以次小分子 YY（PYY）很强不强的持续性荷尔蒙的现象，确实为麻醉药老年人和 2 改进型肝炎获取另外的唯一可。同样，由胃ε细胞内新陈糖类的激以次，尽可能增进饥饿。

因此，拮抗激以次的主导作用确实已是减低BMI的理论上作法。其他胃肠激以次，如胃泌以次、蛋白酶泌以次、胆囊拉长以次、静脉活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶抑制小分子在生理电导赴援下可以刺激蛋白酶岛以次新陈糖类。因此，理论上这些激以次可以用以 2 改进型肝炎的麻醉药。

在在有学术研究说明了，高电导赴援胆汁酸与 GLP-1 电导赴援减低和低血糖强化有关，确实是通过抑制肾脏肾上腺 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些抑制也确实已是通过减低 GLP-1 的新陈糖类超过麻醉药目的的潜在靶点。最后，越来越多的确实说明了肾脏微生物的改变尽可能影响蛋白酶岛感性和糖类。因此，闭环肾脏细菌的组成也确实已是未来会 2 改进型肝炎的麻醉药作法。

从老年人症手术后麻醉药经验当中发现的解毒物麻醉药作法

有大量 2 改进型肝炎患儿通过外科后使肝炎大大降低，因此，有医生提成外科后可以作为 2 改进型肝炎患儿甚至一些病态老年人患儿的不利于的麻醉药作法。但考虑到介入麻醉药围手术后期的死亡赴援风险、吸收过多及其它肝硬化，我们十分确信在未来会 50 年老年人症手术后将继续转改进型已是一种最常确实用麻醉药大方法有。然而，迄今的老年人症手术后尽可能范本以后的学术研究，即复制术后体内的的激以次变化情况的解毒物麻醉药作法。

到迄今为止，学术研究课题在于肠促蛋白酶以次 GIP 和 GLP-1。揭示老年人症手术后后肝炎大大降低的机制确实有助于确定其它潜在的自由派麻醉药作法的考量。这些机制还包括胃肠激以次新陈糖类的改变、胃肾脏吸收和胆汁酸新陈糖类以及肾脏微生物的变化。此外，肾脏新陈糖类的细胞内因子，如成上皮细胞内内皮细胞 19 和 21，确实抑制老年人症手术后后低血糖的强化。使用解毒理学方法有找到手术后导致其它因子的变化确实会全面性鼓励强化低血糖和BMI。

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的安全和问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抑制拮抗剂）的长时间可靠度，发生蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、胰脏、白血病、胆囊炎和脊柱心力衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在风险较早引述。然而，在这方面资料最后仍推测成良好的风险盈利比。

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的未来会适确实症

迄今，基于肠促蛋白酶以次的麻醉药主要受到限制 2 改进型肝炎，但各种学术研究早已推测成这些解毒物在其它适确实症方面有更是为广袤的在此之充满信心。基于肠促蛋白酶以次麻醉药未来会的一个相符适确实症为糖耐量受损（IGT）或空腹低血糖受损（IFG）。较早引述对于老年人和糖糖类受损的这群人，GLP-1 抑制拮抗剂尽可能预防性肝炎的发生，麻醉药时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验查看 DPP-4 持续性剂对糖糖类紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并从未公确信真正的病症，因而也从未常规的解毒物麻醉药指征，这也是这类这群人解毒物麻醉药的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较仅仅的界定方法有在未来会只能反思。

断奶肝炎病史的女性、多囊卵巢综合征女性、其它 2 改进型肝炎的高危这群人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促蛋白酶以次麻醉药当中得利。

迄今，老年人的发生和普及早已超过了普及病的程度。GLP-1 抑制拮抗剂在在在大多第三世界被核分裂准用以麻醉药老年人，以后也有更是多这方面的确实用。GLP-1 抑制拮抗剂原先的施打和剂改进型能否减低BMI将证明其为老年人的终身麻醉药方法有。这种麻醉药的潜在益处（长时间BMI减低、阻止肝炎和肝炎肝硬化还包括心肌梗死惨剧）需在大改进型临床研究实验当中全面性验证。但病症早期的这群人乏善可陈成的益处确实十分在后期组织损伤早已转改进型到不可逆转时成现。

在在的一些学术研究说明了，可以作为 1 改进型肝炎患儿蛋白酶岛以次麻醉药的专用麻醉药强化患儿低血糖依靠。这种建立联系麻醉药在未来会 50 年是否尽可能继续使用还将取决于在其它方面是否其余部分，如免疫麻醉药或闭环蛋白酶岛以次给解毒系统。

基于肠促蛋白酶以次麻醉药的各种心肌梗死命运的学术研究迄今正在顺利进行。如果这些学术研究结果推测有心肌梗死方面的得利，即使低血糖从未突出不同，基于肠促蛋白酶以次的解毒物确实在冠心病麻醉药当中确实用最常。然而，到迄今为止原计划的心肌梗死命运实验未推测成 DPP-4 持续性剂有突出的脊柱保护主导作用，大多原因确实是学术研究设计、病人选择和实验接下来时间的上都。长时间麻醉药或 GLP-1 萘是否也乏善可陈如此现在还尚不一致。

最后，神经ACS病症未来会确实已是基于肠促蛋白酶以次麻醉药的一个适确实症。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经ACS病症的动物模改进型当中解剖学和功能获取强化。在在，也有引述帕金森氏症病患儿的记忆和运动障碍也极差，从而查看基于肠促蛋白酶以次麻醉药在这一教育领域的麻醉药潜力。

如何全面性提高肠促蛋白酶以次教育领域这两项的学术研究？

自 GLP-1 首次确确信蛋白酶岛以次促泌剂已以在此之前 30 年。许多生理学的重新认识和麻醉药方法有来自于一些基础性学术研究。然而，有关 GLP-1 最常的生物学现象当中许多新问题将在未来会获取解答。未来会 50 年，我们希望碰到更是多基于 GLP-1 及特别小分子功用的麻醉药方法有，随着适确实症的范围增大而不再最主要降糖麻醉药，根据患儿的只能选择最佳的麻醉药方法有。以在此之前早已成现了许多平庸的结果，未来会一些意料之外的发现确实极为增进该教育领域的全面性转改进型。

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主笔： 杨茜